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12.中草藥腎毒性的認識和防治

作者: 施松杉
李家文
曹偉
陳俊明
雜誌期刊發表時日期: 2003-03-15

  期刊內容描述

摘要
  中草藥含有馬兜鈴酸(Aristolochic acid)所引起的腎毒性,已在各國報導。本文即是探討由中藥含馬兜鈴酸,所引起腎毒性的臨床症狀、機轉、及可能的藥物,並更正「中草藥腎病」的錯誤觀念。並提出如何避免中草藥的毒副作用。
關鍵詞:馬兜鈴酸、廣防己、「中草藥腎病」
前言
  含有馬兜鈴酸(Aristolochic acid)的中草藥造成腎病變的報告起始自歐洲,最近經由國內外新聞媒體報導,許多年輕女性因長期服用含有馬兜酸的健康食品來減肥。由於國外使用中草藥的經驗不及我國,才會導致長期大量不當使用,而造成一些後遺症。中藥使用已數千年,早已累積不少用藥經驗,大多數的中藥在中醫師的使用下是安全無虞的。但部份中藥若盲目長期服用,還是有危險性,會導致腎損傷的中藥,例如斑蝥、雷公藤、巴豆、草烏、硃砂、雄黃、威靈仙、虎杖、白頭翁、木通、馬兜鈴、廣防己、鴉膽子等。長期或超量服用半夏、蒲黃、桑寄生、天花粉、山慈菇等,可引起肝功能損害;超量服用川楝子、黃藥子、蓖麻子、雷公藤製劑,可導致中毒性肝炎。因此,不可輕視中成藥的毒副作用。
「中草藥腎病」(Chinese Herb Nephropathy,CHN)背景介紹
  國際間因使用中草藥而發生毒副作用的案例屢有所聞,比利時首先發現。這家位於比利時布魯塞爾的減肥診所,有一千七百名參與瘦身計畫的民眾,1990年起,處方中加入兩種中藥,分別為粉防己(Stephania tetrandra)、和厚朴(Magnolia officialis),其中便有將減肥劑防己科的粉防己(Stephania tetrandra),以馬兜鈴科的廣防己(Aristolochia fangchi)取代所造成的副作用(1,2)。但在減肥藥的成份說明中,並未列出這種藥名。患者服用此藥平均長達一年。後來化驗證實:病人在同一家診所服用的減肥藥物樣本,含有馬兜鈴酸(Aristolochic acid)的「廣防己」(Aristolochia fangchi)。吃過含有中草藥的減肥藥,其中約有一百人引起腎臟疾病,經過穿刺,發現有腎小管組織間硬化與壞死,引起腎臟間質纖維化(間質性腎炎),長期服用約1至2年將導致腎功能的惡化,此與因服止痛劑引起腎炎約需10至20年才會惡化到腎衰竭的程度不同。因馬兜鈴酸會造成細胞DNA的變性而導致嚴重貧血、及腎臟病變,最後因腎臟衰竭而必須洗腎(1-3)。
  1999年8月,英國《Lancet》雜誌(4)也報導兩例英國婦女在服用中草藥後出現腎功能衰竭的案例。患者以頭痛、噁心、厭食、疲乏等症狀就診,經血液檢查、超音波、腎活檢等證實為腎功能衰竭。其服用的有毒中草藥成份,被懷疑是含有馬兜鈴酸的關木通(Aristolochia manashu)。兩位患者均接受腎透析處理,其中一位已做腎移植手術。
  2000年,法國7名吃過含有馬兜鈴酸中草藥的病患,前後追蹤10年後發現泌尿道癌。美國也在2000年報告兩個病例:服用含有馬兜鈴酸中草藥的病患,在8個月中讓正常的腎臟發生腎小管嚴重硬化與淋巴浸潤。2000年6月,比利時學者Kessler D.A.在《新英格蘭醫學雜誌》又發表了一篇報告(5),他們長期追蹤上述腎病變的病人,陸續又有半數發生泌尿道癌症,並且在病理切片中又再度證實發病者組織中都存有較高量的馬兜鈴酸(Aristolochic acid)。它是造成腎病變、甚至腎衰竭的主要元兇,甚至可能導致癌症的發生。這篇文章刊登後,美國食品暨藥物管理局(FDA)立刻強制要求禁止輸入所有含馬兜鈴酸成分的中草藥。通告指出:含有馬兜鈴酸的產品為潛在致癌物和具有腎毒性,在大量應用後可發生急性毒性反應,含有低劑量馬兜鈴產品服用後雖然在數年內可能沒有嚴重的不良反應,但最終可能發生嚴重的毒性反應。
  世界上禁止銷售部分中草藥的國家有很多,主要是美國、加拿大、英國、德國、比利時、韓國、印尼、新加坡、馬來西亞、澳大利亞等,已禁止含有此成份商品的進口。
  台北國泰綜合醫院腎臟科楊垂勳醫師發表「快速進行纖維性間質腎炎與中藥之關聯」論文(6)指出:自1995年2月到2000年9月,5年半的追蹤下,發現有19人因服用中草藥治療各種疾病,而發生無法解釋的腎衰竭的個案報告。經詢問後發現病人大都有服用中草藥的經驗,每個人所服用的中草藥都不同,服藥的動機主要是減肥,其次是營養補給、及治療非腎臟疾病,如:關節炎、肝病、高血壓、痛風、水腫、調經、補身等原因,服用時間1至18個月,且都在服用不明中草藥後才先後出現腎衰竭,在停用藥物後,患者的腎功能仍快速惡化。
「中草藥腎病」(Chinese Herb Nephropathy,CHN)
一、何謂「中草藥腎病」?
  1993年,一位比利時病理醫師Vanherweghem在看腎臟切片時,連續看到兩名急性腎衰竭患者的腎臟標本,和過去因為藥物所造成的間質性腎炎很不同,查詢之後發現這兩個病人都是年輕女性,且都服用過同一種含有中草藥成分的減肥藥,由於病理變化和症狀特殊,所以當時取名為「中草藥腎病」(Chinese Herb Nephropathy,CHN)。並發表於1993年的《Lancet》雜誌(2)。
二、「中草藥腎病」的臨床症狀
  所謂「中草藥腎病」(Chinese Herb Nephropathy,CHN)的臨床典型症狀,是不明原因的腎衰竭。在毫無預警,長時間累積的情況下被發現,但大都為時已晚。而腎病變最典型的病理變化,是廣泛性的腎小管間質組織纖維化,腎小管嚴重萎縮,及細胞消失等,這種病理變化,明顯地與一般化學藥物引起之副作用─腎間質腎炎不同,因此,才被稱為「中草藥腎病」。
  中草藥腎臟損害的臨床表現有很多種,但表現為腎功能衰竭者為多。按病情進展快慢區分,可分為急性腎功能衰竭和漸進性腎功能衰竭。其一、急性腎功能衰竭多在服用中藥後較短時間內(一般為一兩天至數周)發生,常有明顯的胃腸道症狀。很快出現氮質血症、少尿、甚至無尿。但也有部分患者無尿量減少的現象。病理表現為急性腎小管壞死,也可為急性間質性腎炎,預後一般較好,及時停藥並給與支持對症治療常可恢復。但也有少數重症者死亡。其漸進性腎功能衰竭起病可以表現為類似急性腎功能衰竭,但多數起病緩慢且隱匿,病變均呈進行性發展,往往數月至數年內進入終末期腎功能衰竭。病理多表現為腎小管間纖維化。病變較難逆轉。此外,中藥腎損害還可以表現為腎小管疾病,如:腎小管酸中毒、Fanconi綜合徵及尿崩症等。少數患者還可以表現為腎小球腎炎(7-9)。
三、「中草藥腎病」的機轉
  迄今為止,對CHN的致病機理尚未明確,主要認為有以下這幾種可能:
中草藥本身所含毒素直接損害腎小管上皮細胞,導致廣泛近區腎小管壞死、急性腎功能衰竭,或直接導致腎小球變性、壞死,引起腎間質損害、間質纖維化,和腎小管間質血管硬化。
中草藥引起全身過敏反應、溶血反應,而導致急性過敏性間質性腎炎、及腎功能衰竭。
中草藥毒性成分及其代謝產物通過腎臟排泄,引起腎臟的腎炎樣改變、腎脂肪樣變性等(7-9)。
四、引起「中草藥腎病」可能的藥物
  美國食品暨藥物管理局(FDA)於2000年5月16日陸續公佈了20多種發現含有馬兜鈴酸(Aristolochic acid)成分的健康食品補充劑(dietary supplement)。許多上市的產品都已經在FDA的要求下全數收回。內容分析如下:
中草藥腎損害:含有廣防己用於減肥等用藥引起慢性間質性腎炎、腎衰竭。含有馬兜鈴酸成份的中草藥可引起腎癌、膀胱癌、輸尿管癌。通告指出:含有該成分的植物可能達600餘種,重點應注意馬兜鈴、木通類、防己類、細辛類、鐵線蓮類、青藤、木香、北山豆根、木通、威靈仙。但是,有些標示上看不見馬兜鈴酸的中草藥(如:木通、天仙藤、催生草等)也含有馬兜鈴酸。
含有木通、防己或其他可能有馬兜鈴酸成份的中成藥,有:龍膽瀉肝湯、八正散、純陽正氣丸、大黃清胃丸、當歸四逆散、導赤散、跌打丸、冠心蘇合丸、辛夷散、十香返生丸、和濟生結核丸等(8)。
  據最近幾年的文獻報導中可以看出,如:關木通、廣防己、雷公藤等中草藥對腎臟有損害作用。無論是單用、組成方劑、或製成中成藥,只要有上述三種藥物中的一種均有可能引起腎臟的損害。至於含有這些中草藥的方劑,也應受到管制,如:八正散含木通、八味帶下方含木通、甘露消毒丹含木通、辛夷散含木通和細辛、泌反煎含木通、消風散含木通、疏鑿飲子含木通、當歸四逆湯含木通、過阿飲含木通、導赤散含木通、龍膽瀉肝湯含木通、上中下通用痛風丸含防己和威靈仙、小續命湯含防己、防己黃耆湯含防己、養血壯筋健步丸含防己、疏經活血湯含防己和威靈仙、補肺阿膠散含馬兜鈴、獨活寄生湯含細辛、九味羌活湯含細辛、川芎茶調散含細辛、小青龍湯含細辛、辛夷散含細辛、麻黃附子細辛湯含細辛。
  衛生署中醫藥委員會於90年7月23日公告加註警語的藥材飲片,包括:廣防己、關木通、青木香、天仙藤、馬兜鈴共5種,因其含有馬兜鈴酸,業者必須在藥材標籤及包裝上加註警語,從90年10月1日起適用,不依規定辦理的業者會被處3萬元以上、15萬元以下的罰款,且不准進口販售。根據衛生署的公告,廣防己、關木通、青木香、及天仙藤等馬兜鈴科植物成分的中藥材飲片,除加註「長期連續服用可能造成腎衰竭副作用」警語外,即日起凡藥品許可證含馬兜鈴酸(Aristolochic acid)成分者,其類別皆改為醫師處方用藥,提醒醫師在調劑時要特別注意。事實上,歐美早已經禁止使用、進口含馬兜鈴酸的中藥材,國內卻只標示「長期服用馬兜鈴類的中藥,可能導致腎衰竭等副作用。」警語,民眾要確保服中藥安全無虞,首在觀念正確,不要隨意購服未經醫師處方藥物,才能為自己安全把關。
五、正確認識「中草藥腎病」及避免中毒
遵照中醫治療原則:中醫立法方藥十分嚴謹:所謂「君、臣、佐、使」來處理病情的層次十分明確。傳統中醫用藥,是經過幾千年臨床使用經驗的,藥典記載固有成方,且經過炮製的去毒處理,安全性無虞;但臨床接獲許多服藥導致腎炎的個案,多是未經合格中醫師診斷、擅用一些未經去毒處理的生草藥、或長期誤用不明成份的偏方所致。國外近年的報告用中草藥減肥,引起所謂的「中草藥腎病」,大概就屬於這一類情況。目前,除了馬兜鈴酸會導致腎衰竭外,還未發現有其他成分有相同的副作用;含有毒性的中藥還有很多,比如治療疑難病常使用的馬錢子、附子、蟾酥等的毒性更大。另外,有些中藥材如:大戟、芫花、甘遂、雷公藤、蜈蚣、蠍子等也具有腎毒性,腎臟疾病患者並不適用。但因為是在中醫理論指導下使用,至今仍發揮著不能替代的作用。任何藥物都有副作用,但在中醫理論指導下使用中藥,可以趨利避害。使用中藥的因素,包括辨證立法是否準確、處方用藥是否精當、藥物的相互配伍、用藥的劑量、服藥的時間、給藥的途徑、藥物的炮製、調劑等。另外患者的個別差異,如個體特異性和過敏體質、年齡和性別,患者所患疾病及身體整體狀況等(9),這些因素都值得臨床醫師去思考。
中草藥藥名紊亂:是一個嚴重的問題。如粉防己英譯為Fangji,廣防己英譯為Fangchi,兩者讀音相似,極易造成混淆和錯誤(10)。中草藥含有馬兜鈴酸的問題,追根究底是中草藥長久以來的「同名異物」的現象,同樣是名叫「防己」「木通」的中藥,有的是防己科植物,有的是馬兜鈴科植物,可是因為切片炮製後,兩者樣子非常類似,容易混用。同樣是木通,有的是關外的「關木通」,有的是四川的「川木通」,只有關外的關木通才是馬兜鈴科植物。古之木通乃通草(木通),而今之木通乃馬兜鈴科之關木通。其實木通與防己兩種草藥有多種不同品種,例如:川木通與漢防己並沒有問題,關木通與廣防己則含有毒性。只要選對藥的品種、基源、並控制用量,對人體並不會造成傷害,國人服用藥物的習慣,通常是不明白藥物的內容,這些患者可能是服用的藥物不純正,可能是同名誤用、或混用的情形,不論如何,民眾最好別亂吃來路不明的藥物。因此國內對中藥材的檢驗,應有更科學化的管理,強制標註藥物成分內容。另外藥物本身的種屬及產地,同時在藥物生長的過程中,藥物的污染,如農藥殘留量、重金屬含量、放射性元素、微生物等,都值得我們重視。
「中草藥腎病」提法欠妥:中草藥引起的腎臟損害是一個值得重視的問題,含馬兜鈴酸的中草藥,如果過量超過長期不正確的使用,將導致一種有特徵的慢性腎小管間質性腎病。但籠統地提出「中草藥腎病」這一名詞,是不夠嚴謹甚至是不科學的,我們應該避免盲從。因為中藥種類很多,容易引起誤解,如西藥很多也有副作用,其中很多也可以引起腎臟受損,有些是直接腎毒性,有些是屬於人體的過敏反應,常用西藥青黴素也可能致死,如果不做皮膚過敏試驗就直接注射,可能馬上致人死亡。臨床上,有廣泛確實治療效果的青黴素,並未因其致死性過敏反應而停止應用,關鍵是如何正確應用。臨床上,由於西藥引起的各種不良反應,遠比中草藥造成的不良反應要多得多,卻從未有人提出過諸如「西藥腎病」之類的說法。而文獻報導的中草藥導致腎臟、或其他臟器損害的中草藥,是有限的幾味藥。外國人說「中草藥腎病」,含有對中醫藥的歧視和誤解意義。但我們不會因為某些西藥有時也會引起腎損害或死亡,而籠統地提出「西藥腎病」;至於哪些中草藥是已知的腎毒性藥物,提法應慎重,應有足夠的科學證據,以及交待是在何種條件、何種情況下會有腎毒性?哪些是屬於個體的過敏反應?哪些是屬於用藥過量?哪些是屬於配伍禁忌?哪些是屬於直接腎毒性?病人原有腎功能的具體情況,也應考慮在內,這些都應清楚表明在研究論文的結論之中。比利時患者的「腎損害」可能與三個因素有關:用錯藥,誤將廣防己替代漢(粉)防己;用量過大,超過藥典規定的劑量;中草藥與同時使用的其他西藥相互作用,不能排除這些西藥的副作用。所謂的中草藥腎病應該更名為「馬兜鈴酸腎病」。其實,連當初提出「中草藥腎病」之名的比利時人Vanhervegherm也已認識到針對全部中藥而說的「中草藥腎病」是片面的,而應當改為「馬兜鈴酸腎病」,這一觀點也發表在他當初提出「中草藥腎病」的國際權威雜誌《Lancet》上(11),因此我們認為「中草藥腎病」應該更名為「馬兜鈴酸腎病」。
結論
  任何中藥都有毒性,不可盲目,長期濫用,由中藥含馬兜鈴酸過量長期使用所引起的腎病,其實是可以避免的,必須掌握中藥品種的混用。使用真正的中藥,如木通科的木通,而不是馬兜鈴科的關木通。其次根據藥典正確使用中藥的劑量,不可過量使用,長期使用中藥時,必須定期檢查肝、腎功能。另外,不能背離中醫藥理論指導的用藥原則,不同體質、不同地域、不同時間的用藥都有差異。不適當使用中藥和不考慮病人體質,皆可導致不良反應的發生。中醫同道能依據上述原則診治疾病,必能提高中醫療效及避免中藥毒副作用的發生。
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